‘Nova maneira como a biologia funciona’: sinais nervosos podem ser modulados por moléculas de imagem espelhada

resumo: Pesquisadores descobriram que a canalização de um único aminoácido em uma lesma marinha pode determinar quais receptores de neurônios são ativados, levando a diferentes tipos de atividades neuronais. Esta descoberta lança luz sobre como o cérebro pode regular a comunicação entre as células de maneiras diferentes.

fonte: Universidade de Nebraska Lincoln

Com a ajuda de algumas lesmas marinhas, químicos da Universidade de Nebraska-Lincoln descobriram que uma das menores modificações concebíveis em uma biomolécula pode levar a um dos maiores resultados imagináveis: direcionar a ativação de neurônios.

A descoberta veio da investigação de peptídeos, que são cadeias curtas de aminoácidos que podem transmitir sinais entre células, incluindo neurônios, enquanto povoam o sistema nervoso central e a corrente sanguínea da maioria dos animais.

Como muitas outras moléculas, um aminoácido em um peptídeo pode adotar uma das duas formas que apresentam os mesmos átomos, com a mesma conectividade, mas em direções de imagem especular: L e D.

Os químicos costumam pensar nessas duas direções como a mão esquerda e a direita de uma molécula. A orientação L é a mais comum em peptídeos, a ponto de ser considerada o padrão. Mas quando as enzimas transformam um L em um D, um flip aparentemente simples pode transformar, digamos, uma molécula potencialmente terapêutica em uma tóxica, ou vice-versa.

Agora, os químicos da Husker, James Checco, Baba Yussif e Cole Blasing, revelaram um papel inteiramente novo para essa reversão molecular. Pela primeira vez, a equipe mostrou que a orientação de um único aminoácido – neste caso, uma das dezenas encontradas em um neuropeptídeo de lesma do mar – pode ditar a probabilidade de o peptídeo ativar o receptor de um neurônio em relação a outro.

Uma vez que diferentes tipos de receptores são responsáveis ​​por diferentes atividades neuronais, as descobertas apontam para outro meio pelo qual o cérebro ou o sistema nervoso podem regular as conexões labirínticas que sustentam a vida entre suas células.

“Descobrimos uma nova forma de funcionamento da biologia”, disse Chico, professor assistente de química em Nebraska. “É a maneira da natureza de ajudar a garantir que o peptídeo entre em uma via de sinalização em vez de outra. Entender mais sobre essa biologia nos ajudará a tirar proveito disso em aplicações futuras.”

O interesse de Checco pela sinalização de neuropeptídeos remonta ao seu tempo como pesquisador de pós-doutorado, quando se deparou com o primeiro estudo a mostrar evidências de um peptídeo com um D-aminoácido que ativa receptores neuronais em lesmas marinhas. Esse receptor em particular só respondeu ao peptídeo quando continha um D-aminoácido, fazendo com que seu L para D virasse como um botão liga/desliga.

No final, o próprio Checco definiria um segundo futuro. Em contraste com o que inicialmente o intrigou, o receptor Checco respondeu tanto a um peptídeo contendo todos os aminoácidos L quanto ao mesmo peptídeo com D.

Mas o receptor também foi mais responsivo a todo o peptídeo L, ativando-se quando introduzido em concentrações menores do que sua contraparte contendo D. Em vez de um botão liga/desliga, Checco parece ter encontrado algo mais semelhante a um dimmer.

“Ficamos nos perguntando: essa é toda a história?” disse Checo. “O que realmente está acontecendo? Por que fazer essa molécula D se ela é pior na ativação do receptor?”

As últimas descobertas da equipe, detalhadas no diário Anais da Academia Nacional de Ciências, Dica para uma resposta inspirada por uma hipótese. A equipe pode ter pensado que existem outros receptores na lesma do mar que são sensíveis a esse peptídeo contendo D. Se assim for, alguns desses receptores podem ter respondido de forma diferente.

Youssef, um estudante de doutorado em química, começou a trabalhar em busca de receptores de lesmas-do-mar cujos projetos genéticos fossem semelhantes aos descobertos por Checco. Ele acabou reduzindo a lista de candidatos, que a equipe então clonou e conseguiu expressar nas células antes de apresentá-los ao mesmo peptídeo contendo D de antes.

Um dos receptores respondeu. Mas esse receptor – em uma performance de imagem espelhada do Checco original – respondeu muito melhor ao peptídeo contendo D do que à sua contraparte do tipo L.

“Você pode ver uma mudança muito interessante”, disse Chico, “onde D é agora, de fato, muito mais poderoso que L na ativação desse novo receptor”.

Na verdade, a equipe percebeu que a direção desse único aminoácido estava direcionando o peptídeo para ativar um ou outro receptor. Em seu estado L completo, o neurotransmissor favoreceu a origem Checco. Quando o L se transformou em um D, por outro lado, foi para o novo candidato de Joseph.

O sistema nervoso central depende de diferentes tipos de neurotransmissores para enviar diferentes sinais a diferentes receptores, sendo os mais conhecidos a dopamina e a serotonina. Dada a extrema complexidade e sutileza da sinalização em muitos animais, Checco disse que fazia sentido que eles desenvolvessem maneiras igualmente sofisticadas de ajustar os sinais enviados por um único neuropeptídeo.

“Esses tipos de processos de comunicação precisam ser muito, muito estruturados”, disse Chico. “Você precisa fazer a molécula certa. Ela precisa ser liberada na hora certa. Ela precisa ser liberada no local certo. Ela tem que, de fato, degradar em um determinado período de tempo, então você não tem muitos sinais.”

Ele disse: “Então você tem todos esses regulamentos, e agora é um nível totalmente novo.”

Infelizmente para Checco e outros como ele, é difícil identificar peptídeos D-aminoácidos naturais usando dispositivos disponíveis na maioria dos laboratórios. Ele suspeita que seja uma das razões, pelo menos até agora, que nenhum peptídeo contendo D foi encontrado em humanos. Ele também suspeita que isso vai mudar – e quando isso acontecer, pode ajudar os pesquisadores a entender melhor a função e a disfunção relacionada à doença dos sinais no cérebro.

“Acho provável que encontremos peptídeos com esse tipo de modificação em humanos”, disse Chico. Isso potencialmente abre novos caminhos terapêuticos em relação a esse objetivo específico. Entender mais sobre como essas coisas funcionam pode ser emocionante lá.”

Enquanto isso, Checco, Yussif e Blasing, duplamente graduado em bioquímica e química, estão ocupados tentando responder a outras perguntas. Para começar, eles se perguntam se todos os peptídeos contendo L ou D – mesmo aqueles com potencial igual para ativar um receptor – podem ativar esse receptor de maneiras diferentes, com diferentes consequências celulares. E a busca por receptores também não vai parar.

“Esse é um dos sistemas receptores, mas tem outros”, disse Chico. “Então, acho que queremos começar a expandir e descobrir novos receptores para mais desses peptídeos, para realmente obter uma visão mais ampla de como essa modificação afeta a sinalização e a função.

“Onde eu realmente quero levar esse projeto adiante a longo prazo”, disse ele, “é ter uma ideia melhor, em toda a biologia, do que essa modificação faz”.

O resumo foi criado com bater papo tecnologia de inteligência artificial

Sobre esta notícia de pesquisa em neurociência

autor: Scott Schrag
fonte: Universidade de Nebraska Lincoln
comunicação: Scott Schrag – Universidade de Nebraska-Lincoln
foto: A imagem é de domínio público

Pesquisa original: Acesso fechado.
“A isomerização dos resíduos intrínsecos de l a d aminoácidos modula a seletividade entre os membros da distinta família de receptores de neuropeptídeos.Por James Chico et al. PNAS

um resumo

A isomerização dos resíduos intrínsecos de l a d aminoácidos modula a seletividade entre os membros da distinta família de receptores de neuropeptídeos.

A l- a d- isomerização de resíduos de aminoácidos de neuropeptídeos é uma modificação pós-traducional não estudada encontrada em animais em muitos filos. Apesar de sua importância fisiológica, pouca informação está disponível sobre o efeito da isomerização do autopeptídeo no reconhecimento e ativação do receptor. Como resultado, os papéis completos que o isomerismo peptídico desempenha na biologia são pouco compreendidos.

Aqui, definimos que Aplicia O sistema de sinalização do peptídeo associado à latotropina (ATRP) usa uma isomerização de resíduos de l a d de um único resíduo de aminoácido em um ligante de neuropeptídeo para modular a seletividade entre dois receptores acoplados à proteína G (GPCRs).

Primeiro identificamos um novo receptor ATRP que é seletivo para a isoforma D2-ATRP, que carrega um único resíduo de d-fenilalanina na posição 2. Usando experimentos de ativação de receptores baseados em células, caracterizamos a seguir a seletividade conhecida do estereoisômero do receptor ATRP para ambos os diastereômeros endógenos de ATRP, bem como peptídeos.O homólogo tóxico de um predador carnívoro.

Descobrimos que o sistema ATRP exibia sinalização dupla por meio de Gα_F e Gα_s vias, e cada receptor foi ativado seletivamente por um diastereômero de ligante de ocorrência natural sobre o outro. No geral, nossos resultados fornecem informações sobre um mecanismo inexplorado pelo qual a natureza regula a comunicação intercelular.

Dados os desafios na detecção de isomerização de resíduos l para d de misturas complexas de novo e na identificação de receptores para novos neuropeptídeos, é provável que outros sistemas de receptores de neuropeptídeos também usem alterações na estereoquímica para modular a seletividade do receptor de maneira semelhante a esta . Descubra aqui.